Sergio Leone è figlio di Vincenzo Leone (in arte, Roberto Roberti), un pioniere del cinema italiano.
Nel suo primo film western, Per un pugno di dollari (1964), si firmerà come "Bob Robertson", proprio in onore del padre.
Andava di moda in quegli anni firmarsi con un nome americano: il western all'italiana era ancora poco credibile e un po' di "americanità" conferiva un certo prestigio. Lo stesso Ennio Morricone, autore di celeberrime colonne sonore, in quel film si firma Don Savio; e Gianmaria Volonté, uno dei più grandi attori italiani, in quel film si firma John Wells.

Così l'intera produzione:
Regia: Bob Robertson (Sergio Leone)
Fotografia (Technicolor): Jack Dalmas ( Massimo Dallamano)
Montaggio: Bob Quintle ( Roberto Cinquini)
Scenografia: Charles Simons ( Carlo Simi)
Musica: Don Savio ( Ennio Morricone)
Produzione: Harry Columbo ( Arrigo Colombo) e George Papi ( Giorgio Papi)
Attori: Clint Eastwood e John Wells ( Gianmaria Volonté)

Già questo fatto segnala come all'inizio l'invenzione del western italiano avesse il carattere del gioco.
"Per un pugno di dollari" era il rifacimento in chiave western di un film di Akira Kurosawa, Jojimbo (in italiano: La sfida del Samurai): per questo motivo è stato accusato e condannato per plagio. In effetti, Leone e i produttori non pensavano di realizzare un capolavoro e avevano totalmente copiato la storia dal film giapponese, trasformando un Samurai in un pistolero del West.
Le invenzioni di questo primo western di Leone non stanno quindi nella trama, ma nella realizzazione: girato con pochissimi mezzi (era costato solo 120 milioni di lire, pochissimi soldi anche allora, considerando che gli incassi sono stati di circa 3 miliardi), il film è pieno di tensione, di violenza e brutalità pura, di vera cattiveria dei killer, di protagonisti cinici e ironici; non ci sono interpreti femminili, non ci sono possibilità di distinguere  troppo buoni e cattivi, il bene dal male; la colonna sonora, realizzata con chitarre, è sorprendentemente originale. E il montaggio è serratissimo e le lunghe sequenze sono piene di silenzi ricchi di contenuto. Le inquadrature passano da grandi aperture a feroci primi piani (nei film di Leone la camera si ferma spesso su un dettaglio della faccia dei protagonisti: il sogno di ogni attore - ha detto Claudia Cardinale - che vorrebbe sempre essere inquadrato in primo piano!).

La trilogia del dollaro di Leone continua con Per qualche dollaro in più, in pratica il seguito del primo, con gli stessi attori più Lee Van Cleef, e poi con Il buono, il brutto il cattivo con Clint Eastwood, Lee van Cleef e Eli Wallach: film che è riconosciuto come una vera e propria pietra miliare nella storia del cinema western.

Nel 1968 esce Cera una volta il West, film grandioso e costosissimo dove fra i protagonisti compare anche Henry Fonda, in un ruolo per lui inedito: il cattivo. Il film è un vero capolavoro ma forse non ha il successo che merita. Quei 25 minuti di titoli di testa (sì, 25 minuti!) e quei 15 minuti di totale silenzio all'inizio del film (sì sì, 15 minuti in cui i protagonisti non parlano!) hanno spaventato i distributori americani, che hanno tagliato molte sequenze della pellicola. E hanno reso quasi incomprensibile la storia. Ma la versione originale è una vera lezione di cinema.

Con Giù la testa Leone conclude il suo periodo western. Dopo si dedicherà alla lavorazione del suo capolavoro assoluto "C'era una volta in America", che ha richiesto 10 anni di preparazione e 3 di lavorazione.

Sergio Leone è morto improvvisamente nel 1989, mentre stava preparando un film sulla battaglia di Leningrado.
 
La sua filmografia:
- "Gli ultimi giorni di Pompei", 1959
- "Il colosso di Rodi", 1960
- "Sodoma e Gomorra" di Robert Aldrich (Leone è regista della
   seconda unità e delle scene di battaglia), 1962
- "Per un pugno di dollari", 1964
- "Per qualche dollaro in più", 1965
- "Il buono, il brutto, il cattivo", 1966
- "C'era una volta il West", 1968 (esiste una recente edizione
   "C'era una volta il West - The director's cut" prodotta da Tele 
   Più e il Centro Sperimentale di Cinematografia)
- "Giù la testa", 1971 (esiste una versione integrale restaurata
   prodotta da Tele Più e il Centro Sperimentale di Cinematografia)
- "C'era una volta in America", 1984
 
Una sua frase celebre:
Mi piace Clint Eastwood perché è un attore che ha solo due espressioni: una con il cappello e una senza cappello